Cell:揭示人类胚胎少突胶质细胞发育与大脑皮层白质扩张的细胞和分子前提

在进化全过程中所，生命大脑与身体百分比较之啮齿类或非人灵长类相对来说增大，为智力的减少和意识的转化成获取脑物质基础。就变化较为引人注意的皮质而言，除了基底在水平朝向上的急剧倍增并呈现出特定折叠基本概念的沟回结构之外，人脑白质周围的体积更是大大增加，与之相伴随的是白质损伤也成为皮层发育不良出现异常性传染病中所常见的症椭圆形，严重时甚至致使视力障碍。少突增生细胞核作为白质中所稀土元素最高的细胞核，呈现出包裹神经纤维神经纤维的神经纤维，作出贡献脑信号的跳跃式传导。对于少突增生细胞核发育不良程序的研究课题不仅能协助我们更好的了解生命皮质发育不良，也为白质损伤相关传染病的发病机理研究课题和治疗方法探索获取依据。然而由于人腹腔试样的难得和操作方法手段的有限，目在此早先对于少突增生细胞核发育不良程序的研究课题主要是利用鼠类为静态。毕竟生命大脑和鼠类大脑结构的巨大差异，研究课题生命少突增生细胞核发育不良是否合乎一般来说本质过分尤为重要。

2020年7月16日，加州大学纽约市分校Arnold Kriegstein实验室（黄薇博士为联合第一所作和联合通讯所作）在Cell杂志上在线发表了月出版Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cell的研究课题论文。这项工作圆桌生命生殖细胞不良全过程中所少突增生在此早先胚胎核(OPC)的假定可能、增殖能力和传播方式告一段落研究课题，从而探索生命皮质白质扩张（white matter expansion）的细胞核和分叔父程序。

灵长类在皮层发育不良中所新近转化成了鼠类所没有的无用中所心outer subventricular zone (oSVZ)。Kriegstein实验室于十年在此早先在oSVZ中所推断出了一种特化的扇椭圆形增生细胞核outer radial glia (oRG)对于脑愈演愈烈 (neurogenesis) 和皮层基底（gray matter）的扩张至关重要，并于五年在此早先解剖出oRG的图案基因。但oRG是否参予增生愈演愈烈，之外是oRG能否其发展生成少突增生细胞核，学术界一直以来缺乏有力的研究课题证据。原因在于在灵长类中所难于标有和特定细胞核种类，而oRG在合乎转基因品系的鼠类中所又更加稀有。在这项工作中所，研究课题者首先利用单细胞核分子生物学和虚拟重构，解剖出一条从oRG 到OPC的细胞核其发展假定，并且推断出了一类新近的中所间在此早先胚胎核(命名为Pre-OPC) 介导了从oRG到OPC的其发展。然后研究课题者对胚胎脑片透过秘密组织学染色，实际找到oSVZ周围中所大量存在的oRG、Pre-OPC和OPC以及介于两两胚胎核密切关系的过渡中所间稳态细胞核。接下来研究课题者通过抗体富集的方法从新近鲜的临床秘密组织试样中所直接纯化各类胚胎核，并透过体外其发展和药物执行，从而确切oRG只能其发展转化成Pre-OPC，后者促使其发展转化成OPC。最后，研究课题者对抗体纯化的胚胎核透过病毒标有、细胞核移植、脑片人才培养和即时显微显像，观测了三种不同种类胚胎核瓦解和迁移的动稳态行径，并透过两两对比。上述一系列实验结果表明灵长类特有的oRG也能支持增生愈演愈烈，从而为生命少突增生细胞核的生成获取啮齿类不合乎的额外胚胎核可能。另外与脑愈演愈烈相对应该，少突增生细胞核发育不良全过程中所也存在中所间在此早先胚胎核，都是以之在此早先新近闻的参予脑愈演愈烈的TBR2阳性的IPC，这类新近并不一定的Pre-OPC为EGFR+SOX2+OLIG2+，分布于oSVZ中所，并且合乎一般来说的跳跃式瓦解动稳态行径（Mitotic Somal Translocation）。在宽阔oSVZ周围中所相当多存在的oRG和Pre-OPC这两种胚胎核为OPC的大量转化成获取充分的细胞核可能。

善用即时显微显像和BrdU类似物年终标有这两种不同的实验方法，研究课题者都推断出在一个相对长的时间窗内(GW20-24)已经解决问题细胞核命运决定的OPC仍只能马不停蹄的年终瓦解，从而大大倍增了胚胎核库，为促使其发展转化成开花结果的少突增生细胞核和神经纤维获取相当多的在此早先胚胎核可能。这与以在此早先新近闻的小鼠中所研究课题结果大相迳庭，后者在相对应该的发育不良中所期(P0-3)的OPC呈现静息椭圆形稳态或经历一轮细胞核瓦解后迅速自是其发展呈现出少突增生细胞核。

即使如此的新近闻显示在脑愈演愈烈中所胚胎核瓦解转化成的叔父细胞核通常相依相伴。经典的例叔父是扇椭圆形椭圆形增生(radial glia， RG)不圆锥瓦解转化成的神经纤维将沿着其姊妹RG攀爬，而RG通过年终不圆锥性瓦解陆续转化成的后生神经纤维将在皮层聚集排列成细胞核克隆。在对于OPC的即时显微显像通过观察中所，研究课题者推断出一个更加无聊的现像：OPC瓦解转化成的两个后生细胞核密切关系强烈排挤， 向相反朝向迅速迁移。这与其它种类的瓦解细胞核（包括RG和IPC在内）相对来说不同，可能有助于初中所生OPC在皮层中所的快速传播以减少局部沸点和解决问题均匀分布。为了研究课题OPC叔父细胞核相排挤的分叔父程序，所作通过单细胞核分子生物学对比了OPC同RG和IPC的基因表达曲谱差异，找到一种OPC特异的原钙表层亚基家族成员PCDH15。无论是在RNA水平上善用RNA依赖性还是在亚基水平上善用抗体阻绝从而破坏PCDH15的功能，都只能理论上诱发OPC叔父细胞核密切关系的排挤现像。促使的即时显微显像通过观察或者瓦解图案亚基KI67染色的结果均显示，阻绝OPC叔父细胞核的排挤行径将相对来说诱发后生OPC的再次瓦解。这就是说PCDH15介导的叔父细胞核相排挤作用作出贡献了OPC的理论上传播和快速瓦解。

先导上述研究课题结果，生命生殖细胞不良中所期中所少突增生在此早先胚胎核的这三大本质（额外可能，持续瓦解，快速传播）将大幅度减少少突增生细胞核的生成数量，从而作出贡献皮质的白质扩张。在文章末尾的讨论部分，所作还列举了善用单细胞核分子生物学推断出的除PCDH15以外其它表达于OPC的特异性基因，将来对于这些基因功能的研究课题将加深人们对于增生愈演愈烈的认识。另外，所作还写到现在对于皮质发育不良出现异常性传染病的研究课题通常集中所在脑愈演愈烈上，增无用育不良出现异常通常被当作是继发性损害；而本文的单细胞核分子生物学结果表明很多临床上新近闻的致病基因不仅表达于神经纤维，而且在增生细胞核如OPC中所也有高的RNA水平，这提示着增生细胞核在传染病愈演愈烈中所的原发性作用以及遗传疾病脑发育不良传染病的细胞核相似性。

原始典故：

Wei Huang 1， Aparna Bhaduri 2， Dmitry Velmeshev 2， et al.Origins and Proliferative States of Human Oligodendrocyte Precursor Cells.Cell. 2020 Jul 9；S0092-8674(20)30759-5. doi： 10.1016/j.cell.2020.06.027.