Sci Transl Med：揭示肥胖涉及基因FTO调控能量代谢新机制

肥胖症特别基因（FTO）是第一个被见到在肥胖症里面发挥重要主导作用的基因，在缓冲体型和脂肪含量比方面有着重要主导作用，但确切的分子选择性以及是否能够利用糖类硫抑制FTO活性来病人肥胖症特别的降解类结核病一直以来未必清楚。里面国科学院西安基因分组深入所长杨运桂一个团队与西安生物科学深入所长黄牛和张二荃一个团队协力见到，安他卡朋，作为FDA批准评鉴的一种早先的辅助病人抑制剂，能够通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去甲基化酶活性管控能量降解。特别深入研究成果在4同年17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A润色作为信使RNA上总质量略低于的润色类型，广泛参与爬行动物的受精、抗体、造血更新、脂肪分裂以及生成和转移等心灵操作过程。深入研究一个团队采用基于结构设计的各种类型筛选方法见到了安他卡朋能反之亦然结合FTO并抑制其m6A去甲基化酶活性，而对另一m6A去甲基化酶ALKBH5以及DNA甲基化和分组蛋白润色的去甲基化酶没有抑制主导作用。深入研究见到肠道在用药安他卡朋后表现出体型祚着减少、浓度总体明祚降低以及脂肪秘密分组织产热明祚增强等构造。随后通过mRNA分组统计分析见到糖异生关键因素基因G6PC在FTO敲低后传达祚着降至。通过统计分析肝FTO前提条件性敲除的肠道里面肝秘密分组织的mRNA分组以及m6A的润色谱数据后见到，在FTO前提条件敲除肝秘密分组织里面FOXO1信使RNA上两个m6A润色位点总体下降时，从而管控了G6PC传达。为了必要性深入研究肠道肝里面FTO如何管控G6PC的传达，深入深入研究通过腺病毒整合G6PC残基电子显微镜素酶份文件种系统来观察肠道肝电子显微镜成像。肝前提条件性敲除FTO或FOXO1，以及喂食安他卡朋的肠道都呈现出G6PC频谱减弱的构造。野生型FTO能回补G6PC电子显微镜频谱而m6A去甲基化关键因素突变的FTO则必须成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC通道在肝里面管控浓度变化的选择性。深入深入研究还见到，安他卡朋惹来肠道腹股沟蓝色脂肪秘密分组织（iWAT）产热降低的分子选择性也同样是由于FTO受到抑制后，FOXO1信使RNA上m6A总体降低惹来FOXO1蛋白传达降至所致。与肝秘密分组织各有不同的是，在脂肪秘密分组织里面FOXO1对mRNA突变的抑制主导作用能调低产热关键因素突变UCP1的传达。UCP1残基的电子显微镜素酶份文件基因实验证实，FTO敲低后m6A润色总体在FOXO1信使RNA上下降时，惹来了FOXO1蛋白传达降至，从而调低了UCP1的传达。该深入研究必要性揭示了FTO在能量降解方面管控的分子选择性，并且FTO的抑制剂安他卡朋的见到对肥胖症病人的外科用药有着一定指导意义。原始出处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116