Nature:粘连蛋白释放因子Wapl有助于V基因重排的机制

细胞膜核内的一些生物学反复，比如V(D)J烷基化，并不一定是由碱基三维构象所转录，除此以外碱基区室（compartments）、等价相关结构域（topologically associated domains， 简称TADs）和线粒体末端（chromatin loop）等。TADs是由线粒体末端挤出（chromatin-loop extrusion）所演化成的，而这一反复依赖于圆末端形状的蜂窝蛋白复合物（cohesion complex）。与之来得应的是，蜂窝蛋白释放出来位点Wapl可以受到限制线粒体末端的延展（loop extension），从而起到负向转录的作用。

一系列免疫球蛋白的归因于，构成了体液免疫抵御外来微生物的主要成分，而免疫球蛋白的动植物，是由V(D)J烷基化所解决问题的，这一反复，依赖于Pax5所介导的2.8Mb窄免疫球蛋白重链（immunoglobulin hey chain，简称lgh）碱基的拉窄。然而在以前体B细胞膜（pre-B cells）中的，Pax5是如何转录lgh拉窄的，仍旧未知。

近日，来自奥地利Vienna Biocenter的Meinrad Busslinger研究组在Nature上发表一本书Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion的篇文章，阐明Pax5通过减缓Wapl，从而解决问题对lgh的转录。

因为线粒体末端挤出依赖于黏贴连蛋白复合物，所以，创作者首先研究在以前体B细胞膜中的，蜂窝蛋白复合物各组分的表达出来是不是引发变化。创作者推测，在RNA高度上，来得于其他各种类型的巨噬细胞膜，以前体B细胞膜和原B细胞膜（pro-B cell）的的Wapl高度缩水了四倍。蛋白高度也有相似的推测。这些结果暗示，黏贴连蛋白释放出来位点Wapl的缩水，很或许增高黏贴连蛋白在线粒体上的存留时间段。

有报道援引，Pax5可以转录lgh碱基拉窄，创作者接下来探讨，Pax5是不是可以不良影响Wapl在以前体B细胞膜中的的表达出来。创作者通过Pax5突变缺陷人体内推测，其会了Pax5的以前体B细胞膜，Wapl的mRNA高度增高了4~6倍。另外，以前体B细胞膜中的，Wapl上普遍存在2个Pax5联结碱基P1和P2，而在成熟的B细胞膜中的，联结碱基减少至1个（仅存P2）。这些结果所述，在以前体B细胞膜中的，Pax5可以减缓Wapl高度。

在P1敲除人体内中的，骨髓中的的B细胞膜生殖基本上停留在以前体B细胞膜阶段，这所述，B细胞膜生殖是均受Wapl上Pax5联结碱基P1所转录的。另外，通过VDJ测序，创作者推测，P1敲除的人体内，以前体B细胞膜中的VDJH的烷基化%-孝着减少。而在Pax5敲除人体内中的，也某种程度推测相似的现象，并且，Pax5人体内lgh碱基无法进行拉窄。这些结果所述，Wapl上的Pax5联结碱基P1可以减缓lgh线粒体末端挤出。

最后，创作者关注Pax5对Wapl的减缓，是不是会不良影响以前体B细胞膜整个碱基的结构。创作者推测，只有在B细胞膜生殖的早期阶段，Pax5可以不良影响黏贴连蛋白在线粒体上的就位时间段。并且，与正常的以前体B细胞膜比起，Pax5敲除人体内的以前体细胞膜和P1，P2敲除的以前B细胞膜，其TADs中的线粒体末端的演化成高度孝着减少；与此来得的是，邻近地区段的线粒体拉窄，从而演化成碱基间隔的高度，却大幅升高。这些结果所述，在原B细胞膜中的，Pax5的联结碱基P1所减缓的Wapl高度减少，引人注意不良影响了整个细胞膜的碱基结构。

综上所述，创作者推测，在以前体B细胞膜和原B细胞膜中的，Pax5可以减缓黏贴连蛋白释放出来位点Wapl的表达出来，从而延窄黏贴连蛋白在线粒体上的就位时间段，进而有助于线粒体末端挤出高度的升高。这一反复是通过Wapl上的Pax5联结碱基P1解决问题的。而且，Wapl表达出来高度的减少，可以引起碱基结构的全面性变化，这也是以前体B细胞膜中的引发高高度的V突变烷基化的或许原因之一。

值得一提的是，就在这篇Nature网易后的次日，先为稿本bioRxiv上在线发布新闻了来自耶鲁大学Frederich Alt科学实验一本书“Loop Extrusion Mediates Physiological Locus Contraction for V(D)J Recombination”的相似工作，某种程度展示出Wapl通过不良影响线粒体末端挤出不良影响突变烷基化的最重要作用。

原始出处：

Louisa Hill 1, Anja Ebert 1, Markus Jaritz 1, et al.Wapl repression by Pax5 promotes V gene recombination by Igh loop extrusion.Nature. 2020 Jul 1. doi: 10.1038/s41586-020-2454-y.